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《擬上求讀書見人疏》等，決心以襄扶明朝中興為己任。他曾在《書鹿十一傳後》中表示要“東海之澤、洗天下之垢”。曾與陳貞慧、吳應箕、侯方域等主盟復社，裁量人物，諷議朝局，人稱“四公子”，以文章譽望動天下。

方以智的父親方孔任湖廣巡撫時被楊嗣昌彈劾下獄，方以智懷血疏訟冤，方孔這才得。一時傳為佳話。

崇禎十三年，三十歲的方以智中進士，選為庶吉士，有人向崇禎皇帝推薦方以智，崇禎召對德政殿，方以智“語中機要，上撫幾稱善”。後在京任工部觀政、翰林院檢討、皇子定王和永王的講官。

四年之後，李自成農民軍攻入北京，崇禎皇帝自縊，方以智在崇禎靈前痛哭，被農民軍俘獲，農民軍對他嚴刑拷打，但他始終不肯投降。不久，李自成兵敗山海關，方以智僥倖乘亂南逃，大難不死。當方以智在北京誓死不降農民軍之事傳入江南時，友人皆把他比擬為文天祥。

方以智輾轉奔向南京投奔南明弘光政權，仇敵阮大把持南明弘光朝政，不斷受到排擠、迫害，於是不得不改名吳石公，流寓嶺南、兩廣一帶以賣藥為生。不久，南明隆武帝以原官庶吉士相召，方以智不應，取名“三萍”，浪跡於珠江山水間。

隨後桂王朱由榔稱帝於肇慶，在父親的朋友瞿式耗的引薦下，方以智參與了擁立永曆政權的活動，任左中允，少詹事，翰林院侍講學士，方以智很快便發覺桂王政權朝不保夕，名不符實，內則門戶紛爭，奸人當道，外則與廣州紹武政權同室操戈，兵戎相見。永曆更是膽小如鼠，稍稍聞風鶴即奔走靡常，這一切使方以智心灰意冷，後被人誣劾免職，不得不遁跡於少數民族聚居地湘、桂、粵西一帶，過著“曲胘茅屋雞同宿，舉火荒村鬼作鄰”的生活。

當清兵大舉南下時，他曾聯絡東南抗清力量抵抗。清兵攻陷廣西平樂，方以智被捕，清軍在方以智的左邊放了一件清軍地官服，右邊放了一把明晃晃的刀，讓方以智選擇。方以智毫不猶豫，立即奔到右邊，表示寧死不降。滿清將領相當欣賞他的氣節，於是將他釋放。獲釋後披：u為僧，改名弘智，字無可。

明末五大科學巨匠中，方以智、李時珍、徐光啟、徐霞客、宋應星曾被後人並列，其中方以智曾所著的《物理小識》尤為傑出，可算是明末的科學鉅著，朱駿也正是因為接觸過《物理小識》才記住了方以智，大明光復江南之後，朱駿便派出錦衣衛四處尋訪，便是想借助這個堪與牛頓媲美地科學巨匠請來擔任一項相當重要的職務。

朱駿知道，方以智之所以說出‘一別經年，皇上已不是從前地那個的皇上’這句話並不是另有所指，早在十年前方以智便是永曆皇帝地擁護登基者之一，之後才黯然拂去，如今的朱駿站在方以智面前，自然會說出皇上已不是從前的那個皇上地話來，只是這個皇上只是從前那個貪生怕死的永曆，如今在方以智面前是個脫胎換骨、歷經圖強地中興君王。

朱駿攜著方以智的手，在大批官員地羨慕之下登入衙堂，朱駿坐在上座，從人給方以智搬來錦墩，廣東的地方官員只能站在兩側，朱駿開口便問：“方先生的物理小識朕是研讀過地，受益良多，如今才知道先生高才，這一次特意請先生來，便是希望先生能夠入朝為官，為大明中興，為天下百姓做些事。”

《物理小識》全書共十二卷，分為十五類，依次為天類、歷類、風雷雨電類、地類、占候類、人身類、醫藥類、飲食類、衣服類、金石類、器用類、草木類、鳥獸類、鬼神方術類、異事類。從內容來看，它廣泛涉及天文、地理、物理、化學、生物、醫藥、農學、工藝、哲學、藝術等諸多方面。

《物理小識》的價值並不僅僅表現在它的實用性方面，也表現在它獨特科學見解。方以智在該書中提出的許多真知灼見。在天文學方面，《物理小識》繼承了中國傳統天文學的優秀成果，並且吸取了當時西方傳入地先進知識。例如該書認為“地體實圓，在天之中。……相傳地浮水上，天包水外，謬矣。地形如胡桃肉，凸山凹海。”

中國傳統上一直認為天圓地平。明末，傳教士來華，帶來了地圓學說，為一部分中國知識分子所接受，方以智是其中之一。他所說的“地形如胡桃肉，凸山凹海”一語

地說明了海也是地球地一部分，這有助於破除傳統的上”之說。

在物理學方面，《物理小識》更是多有可稱道之處，尤其表現在它所論及光學和聲學知識方面。《物理小識》對於光和聲的波動性的認識，遠較其前人為強。書中提出了被我們稱之為“氣光波動說”地樸