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時的將軍足利義昭看來，“甲斐之虎”乃是為自己驅逐織田信長最大的希望所在。元龜三年（1572年）十月，信玄發兵上洛，在遠江國的一言坂之戰中大敗織田氏盟友德川家康所部，攻陷了要塞二俁城，迫近德川本據的遠江濱松城一線。家康勢窘，一邊急忙向信長求援，一邊急調各路人馬，想要在臨近濱松城的三方原阻擋住這位號稱不敗的名將西進的步伐。

然而當時尚在壯年的德川家康，還沒有後來那麼老謀深算，他哪裡會是武田信玄的對手？且說當年的十二月二十一日，武田軍以兩萬餘人的優勢兵力，向織田…德川聯軍一萬一千餘人發起了猛攻。“風林火山”旗幡所向，衣甲平過，血如泉湧，直殺得家康潰不成軍，只恨爹媽少生了兩條腿，失魂落魄地逃回了濱松城中。據說因為受驚過度，這位堂堂德川家督竟然在馬背上失禁，拉出了一褲襠臭不可聞的屎尿，即使後來事隔多年，回想起來也是心有餘悸，將“三方原合戰”引為平生未有的奇恥大辱。

不過武田信玄的輝煌卻在三方原後戛然而止——元龜四年（1572年）一月，正在攻略三河野田城的信玄於陣中突然病倒（一說中彈而歿），留給重臣山縣昌景一句“源四郎（昌景），明天要把武田家的戰旗插到瀨田（京都附近地名）去”。不多日，他便撒手西歸，終年五十三歲。信玄既死，在他的威勢前被壓得抬不起頭來的德川家康和織田信長長舒了一口氣，就此轉危為安，得以全力應付來自其它方面的進攻。

倒是上杉謙信在越後聞說了信玄死訊，震愕之餘，竟為後者的離去痛惜不已。據說正在吃飯的他扔下手中的碗筷，仰天失聲痛哭說：“我失去了一個好對手，世間再也找不到那樣的英雄男子了。”對於家臣們建議趁勢攻打武田家的計策，則明確地表示反對　——“趁人之危，不是豪傑所為”。並旋即派人前往甲斐弔唁，與信玄的繼承者武田勝賴結成了和睦關係。所謂英雄相惜，大抵便是如此了，後世據此以為謙信與信玄惡戰數年，其實在戰火中結下了深厚的友誼，這樣的說法雖然沒有什麼真憑實據，不過確也是段耐人尋味的佳話。

當然了，與武田結盟，除了這些英雄情結，更為重要的一點，則是謙信也開始步上信玄的後塵，準備殺到京都去與信長一會——正是因為反感信長，所以他在信玄上洛期間，並未在武田家的背後有所舉動。信玄死去的當年，謙信完成了對大半個越中國的壓制，在越後周邊形勢趨於穩定的情況下，天正四年（1576年）二月，他放棄了與織田家的同盟，正式成為第二次“信長包圍網”的盟主。“毗”字大旗迎風飄揚，“越後之龍”取道越中，開始朝著京都方向挺進了。

前頭送走一隻虎，後面來了一條龍，雖然已經剷除了淺井、朝倉等敵對勢力，織田信長卻不敢怠慢，一邊積極地部署應敵之策，一邊聯絡位於謙信上洛通道途中的能登國守護畠山氏，希望後者至少拖延上杉軍一段時間，以便自己能夠收拾完京都地區周邊的反對派殘餘勢力。

天正四年（1576年）十一月，第一次七尾城合戰爆發。在這座由當年號稱“名君”的畠山義總所營建的堅城面前，謙信再次暴露出了不擅攻城和持久戰的缺點。戰事持續到次年三月間，聞悉北條家趁著越後空虛，發兵前來攻打上野國的上杉氏領地，謙信只得在七尾城周邊稍作佈置，便勒馬轉回了本據春日山城。畠山軍隨即發動反擊，奪回了多座被上杉軍攻陷的城池。但等到第二年，當他們聽說上杉謙信親自領兵捲土重來，便又嚇得丟棄了七尾城周邊的領地，仍舊縮回城中固守去了。

但這次不比早前，因為收容了過多躲避戰亂而逃難入城的軍民，衛生條件過於惡劣，七尾城中遍地都是堆積如山的人畜糞便，瘟疫爆發，就連畠山家的少主春王丸也因為染上惡疾而病死了。代替少主指揮戰事的畠山氏重臣長續連眼看快要支撐不住，只得派人火速前往織田家中，請求織田信長髮兵相援。

天正五年（1577）九月，響應長續連的增援請求，織田信長以家中頭號猛將、人稱“破竹柴田”的柴田勝家為主帥，羽柴秀吉——就是後來的天下霸主豐臣秀吉——為副將，統率近五萬織田軍作為援兵趕赴七尾城。在信長看來，武田信玄已死，普天下能夠給自己帶來威脅的，也就只有上杉謙信一人而已，只要此戰一鼓作氣擊敗了這位“越後之龍”，那麼距離徹底平定天下也就為期不遠了。

只是信長漏算了一件事情。這個副將秀吉，素來就和主帥勝家不合，此番一同領軍出征，又為作戰方略發生了分歧。兩人在陣前爭執不休，秀吉一怒之下竟然扔下勝家，帶著