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嘉靖二十六年，居正授庶吉士。名義上，庶吉士只是一種學習的官員，在翰林院中稱為館選，三年期滿，稱為散館，凡是二甲進士及第的，例賜編修。所以二十八年居正是翰林院編修了，還是一個清銜，沒有實際的政務。這一年，他有《論時政疏》，（奏疏十二）首指臃腫痿痺之病五，繼陳血氣壅閼之病一。他說：
其大者曰宗室驕恣，曰庶官疾曠，曰吏治因循，曰邊備未修，曰財用大虧，其他為聖明之累者，不可以悉舉，而五者乃其尤大較著者也。臣聞今之宗室，古之侯王，其所好尚，皆百姓之觀瞻，風俗之移易所繫。臣伏睹祖訓，觀國朝之所以待宗室者，親禮甚隆，而防範亦密。乃今一、二宗藩，不思師法祖訓，制節謹度，以承天休，而舍侯王之尊，競求真人之號，招集方術通逃之人，惑民耳目。斯皆外求親媚於主上，以張其勢，而內實奸貪淫虐，陵轢有司，朘刻小民，以縱其欲。今河南撫臣又見告
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