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果然未出所料，張居正在輔佐萬曆皇帝整10載的1582年2月，也就是他五十八歲的時候，終於一病不起了。
10年之前，張居正就患有痔瘡，因無暇醫治，最終導致了日後的惡果。他從家鄉請來一位名醫，做過手術後雖然得到根除，但從此血氣虧損，脾胃虛弱，不思飲食，不久便寸步難移，臥床不起了。在這個時刻，張居正只得再次要求致仕。早在兩年前，當已是18歲的萬曆皇帝相繼舉行了耕獵禮和謁陵禮這兩個標誌著皇帝本人已經成年並能獨立治理朝政時，他便向皇帝以“高位不可久竊，大權不可以久居”為中心議題提出了“乞休”請求。多少年後，人們仍能從這篇奏疏中觸控到張居正的真實情感以及深深的憂慮之情：
“臣受事以來，夙夜兢懼，恆恐付託不效，有累先帝之明。又不自意特荷聖慈眷禮優崇，信任專篤，臣亦遂忘其愚陋，畢智竭力，圖報國恩。嫌怨有所弗避，勞瘁有所弗辭，蓋九年於茲矣。每自思惟，高位不可以久竊，大權不可以久居。然不敢遽爾乞身者，以時未可爾。今賴天地祖宗洪佑，中外安寧……以皇上之明聖，令諸臣得佐下風，以致昇平保鴻業無難�
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