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自己唯一的兒子有一天能回來繼承自己的偉業。然而公元559年6月連繼承人都沒有確立陳霸先還是在等待兒子的回來中帶著遺憾病逝，享年56歲。

陳霸先病逝後，因其沒有立繼承人，但是陳國不可一日無主，於是他的妻子宣皇后與中書舍人蔡景歷等定計秘不發喪，暗地裡召回在南皖駐紮的陳霸先的侄子臨川王陳茜回京；立為皇帝。這陳茜就是南陳第二代皇帝史稱陳文帝，他雖然也曾為了保住帝位把北周放回來搶他皇位的的陳昌暗殺掉了，但在位七年也勵精圖治、整頓吏治、注重農桑、興修水利，平定湘州王琳、臨川周迪、豫章熊曇朗、東陽留異、建安陳寶應之亂；使江南經濟得到了一定的恢復，也使得陳國的統治更為穩定。他讓陳朝政治清明，百姓富裕，國勢也一度強盛。

陳文帝於公元566年病死，即位的是太子陳伯宗，但朝政大權都掌握在陳文帝的弟弟安成王陳頊手中。這陳頊經過頭兩年的血洗朝廷政敵與反對者後，於公元569年以陳霸先妻子宣太后名義宣稱文帝遺志廢皇帝陳伯宗為臨海王，自立為帝，是為陳宣帝。陳宣帝繼承哥哥陳文帝的政策興修水利，開墾荒地，鼓勵農民生產；於此同時陳宣帝在公元573年三月乘北齊國勢下降，“分命眾軍北伐，以陣前將軍、開府儀同三司吳明徹都督征討諸軍事”，拉開其擴張疆土的北伐戰爭。總計十餘萬的吳明徹北伐軍，過江之後即兵分兩路征戰江北齊地秦郡（江蘇**縣）歷陽（安徽和縣）二鎮。秦郡、歷陽均為北方南進迫壓江左之要地，亦即南陳捍衛京都建康的重鎮，北齊在梁朝末佔臨這裡並藉此臨江而望建康宮闕。南陳大軍進擊齊地，北齊理應馳援接戰。但此時北齊國勢下降，論北則受制於突厥，論西則受制於北周，兵疲於兩線且內政漸壞，故不能全力接戰南陳北伐之師。史雲：“齊人議御陳師，開府儀同三司王紘曰：‘官軍比屢失利，人情騷動。若出頓江、淮，恐北狄、西寇，乘敝而來’。”南陳大軍因此形勢先後順利克降歷陽、秦郡，並進佔皖中重鎮合肥；繼而兵鋒直逼淮水南岸重鎮壽陽。吳明徹進逼壽陽，北齊派遣王琳領兵拒守。吳明徹因王琳剛到壽陽，眾心未服，於是決定乘夜攻之，北齊兵一擊便潰，齊兵退拒相國城及金城。南陳北齊交爭壽陽，北齊丟失壽陽外城後無奈退保內城。陳軍完成壽陽內城合圍，吳明徹再一次抓住機會用堰肥水來灌城，讓城中多病腫洩，死者十六七。吳明徹以水代兵初戰告捷，壽陽孤城勢緊，北齊遂集軍30萬馳援壽陽。但是北齊領軍主將怯戰，“去壽陽三十里，頓軍不進”。吳明徹審其情怯，決意速戰，於是親自上陣，領兵四面進攻，城中震恐，一鼓而克，生擒了王琳；北齊援軍“惶懼遁走”，吳明“盡收其馳馬輜重”。公元574年南這陳北伐壽陽獲勝，陳宣帝復立豫州，詔以吳明為都督豫、合六州諸軍事，豫州刺史鎮壽陽。至此，陳宣帝順利完成其收復淮南的北伐第一步目標。

本來按當時的陳國國力與北齊的衰亂，如果陳宣帝乘勝進軍有很大的可能滅掉北齊。但是出於國內的反對北伐者的反對，以及他本人也沒有很強的繼續北伐心思。在拿到了淮南之後，便停兵在淮南，沒有繼續向北推進，坐失滅掉北齊強大陳國的最佳時機。當時的北周卻抓住了機會，趁機把北齊給滅了，以至於北周統一北方後，成為了南北朝時的一大強國。

沒有了北齊作為陳與北周的緩衝地帶，陳與北周的衝突就直接對上了。地居黃淮的彭城，北周居之則可以南進淮南而去東南守江之屏障，南陳朝居之則可以藩屏京師建康而揮兵北上以爭中原。所以對於彭城掌握在南陳的手裡，北周就想搶過來。於是周武帝派梁士彥領兵攻打彭城，在577年九月南陳在北周的強力進攻下一敗再敗，最後在彭城的陳軍將士三萬餘人及主帥吳明徹並及所有軍械輜重“並就俘獲”，南陳全軍被逼返歸淮南，只有騎將蕭摩訶二千餘騎及任忠一部逃回了陳國。至此，陳周彭城之爭結束，南陳三戰呂梁不能收復彭城，強爭黃淮以為北伐之資的第二步戰略目標宣告失敗，而陳宣帝擴張疆土的北伐亦宣告結束。

公元579年北境粗安的北周，便與南陳的戰爭又迅速在江淮間廣泛展開，而新敗於呂梁的南陳卻幾乎是在沒有對抗力的狀態下進行這場戰爭的。被北周軍隊數月之間即相繼攻佔黃城、廣陵、壽陽等州鎮，盡取陳國江北之地。南陳與北周在淮南經過若干戰役以後，長江以北的地盤全部丟失，自此南北大致以長江為線。雖然後來在公元581年的時候，陳宣帝在楊堅取代北周的政局混亂時候，命令大將蕭摩訶率軍進攻江北，但是反應快的楊堅並沒有讓他討到好處，隨即命令